Na de verovering van Constantinopel door Osmanisch in 1453, eiste de sultan Ridders van Sint-Jan om een belasting van onderworpenheid te betalen. Ten gevolge van hun weigering, deed Osmanisch eiland Kos een constant doelwit van hun aanvallen, dat de inwoners van het eiland forceert om hun huizen op te geven en om in de vestingen te vluchten. Het eiland verzette zich tegen al deze aanvallen, maar op 1 januari 1523, na zes maanden van zetel, namen de legers van de sultan ottoman Suleiman Eerste de vesting van de Ridders van Sint-Jan in Rhodos. De termen van de overgave voorzagen in de overhandiging van het ander bezit van Sint-Jan in de Dodecanese, met name die van Kos: op 5 januari 1523, duren de Gastvrije Ridders het kasteel van Neratzia en het eiland Kos aan de Turken overhandigen. In 1603, probeerden de Gastvrije Ridders zonder successen om het eiland te hernemen.
Kos ging in het administratieve systeem van het Imperium ottoman; het eiland en de stad Kos benoemden zich Istanköy in Turk - dat de Europeanen in Stankou overschreven. Rhodos en Kos, in tegenstelling tot andere eilanden van de Dodecanese, onder*gaan zware belastingen die door de Turkse bewoner worden opgelegd. Een belangrijk aantal van mohammedaanse kolonisten immigreerden op het eiland tijdens XVIe eeuw: in de loop van de XVIIe en XVIIIe eeuwen werd de bevolking tussen christelijke moslims en verdeeld, maar het eiland telde eveneens een klein aantal Joden. De moslims leefden hoofdzakelijk in de stadszones, terwijl de campagne uitsluitend christelijk was.
De Griekse inwoners van Kos verzetten zich onophoudelijk tegen de Turkse heerschappij. Tijdens de oorlog tussen Rusland en het Imperium osmanisch van 1788-1792 werd de orthodoxe Griekse bevolking hard door Osmanisch voorkomen. In 1810-11, werd het eiland Kos door een verschrikkelijke epidemie van pest getroffen. In 1821, nam zij aan de Griekse opheffing tegen de bewoner deel; de Turkse repressie was wild: op 11 juli van dit jaar, meer dan werden 90 Griekse patriotten rond de plataan van Hippocrates gehangen. Volgens een schriftelijk getuigenis van de Franse reiziger Pouqueville, voerden de Turken 900 Griekse christenen op het eiland Kos uit. In 1824, ondergaat Kos een nieuwe repressie na de slag van Gerontas (29 augustus 1824) waar de osmanische vloot door de Griekse vloot werd overwonnen.
Aan het begin van de jaren 1830, Griekenland - dat geleidelijk werd veroverd door het imperium ottoman sinds XIVe eeuw had - begon zich van het juk ottoman vrij te maken. Nochtans Kos en de rest van de Dodecanese bleven Turks; het is slechts na 1838 dat enkele fundamentele en politieke rechten aan de christenen van Kos werden verleend: in 1843, werd een Raad van Oud op het eiland Kos ingewijd.
Tijdens de osmanische bezigheid, bleef de economie van het eiland voornamelijk landbouw: de reizigers van het tijdperk bieden beschrijvingen van de overvloed van de landbouwproducten aan; nochtans werden de infrastructuren van het eiland gedurende deze periode verwaarloosd.
.jpg "Gravure van het eiland Lango (Kos) in 1697 (Uitgever Dapper). Klikken om het beeld te vergroten.")
.jpg "Kopergravure van de kaart van de eilanden Lero (Leros), Calamo (Calymnos) en Lango (Kos), door Alain Manesson Mallet, Frankfort, 1719. Klikken om het beeld te vergroten.")
.jpg "Kaart van het eiland Cos door Giacomo Franco, 1597. Klikken om het beeld te vergroten.")
