Am Ende des italo-türkischen Krieges von 1911-1912 bemächtigten sich die Italiener der Insel von Kos am 20. Mai 1912 als Mehrzahl der Inseln des Dodekanes. Die Einwohner von Kos, griechischen an 94%, empfingen zuerst die Italiener als befreiend nach 390 Jahren osmanische Beschäftigung, die ihre Autonomie oder eine Verbindung von ihrer Insel mit Griechenland hoffen.
Es war in der Tat im Vertrag von Ouchy vom 18. Oktober 1912 vorgesehen, dass Italien den Dodekanes in der Türkei zurückübertragen würde. Aber in Anbetracht des ersten Weltkrieges konsolidierten die Italiener ihre Beherrschung auf dem Dodekanes; diese Annexion wurde durch den Vertrag von Lausanne von 1923 offiziell anerkannt, wo die Türkei darauf verzichtete, den Dodekanes zu fordern. Die Einwohner der Inseln wurden italienische Bürger, obwohl habend eine besondere Staatsbürgerschaft. Kos wurde eine Vize-Regentschaft unter der Rechtsprechung von Rhodos.
Während der Periode von 1923 bis 1943 die verwirklichte faschistische Regierung ein ausgedehntes Italianisierungsprogramm „“ mit wichtigen Interventionen in der Erziehung, den religiösen Fragen und der Wirtschaft. Die Italiener drängten ein wirksames Verwaltungssystem auf und unternahmen ausgedehnte öffentliche Arbeiten, um die durch die osmanischen vernachlässigte Infrastruktur zu verbessern.
Im Jahre 1933 zerstörte ein Erdbeben die Mehrzahl der Gebäude, die von den Italienern wieder aufgebaut wurden.
Die italienische Beherrschung auf Kos ging nach der italienischen Kapitulation zu Ende. Im September 1943 versuchten die Briten, sich der Insel zu bemächtigen, aber ihre Truppen wurden durch die deutschen Truppen besiegt, die am 3. Oktober 1943 im Rahmen der Operation polarer Bär (Unternehmen Eisbär) zurückgeschlagen hatten; 1388 Briten und 3145 italienische Soldaten wurden Gefangene gemacht; etwa hundert italienische Offiziere, die sich gegen ihre deutschen ex-Verbündeten umgedreht hatten, wurden geschossen, was man nennt das „Massaker von Cos“. Die Insel blieb von den Deutschen besetzt bis 1945. Nach der Kapitulation Deutschlands am 9. Mai 1945 wird Cos ein britisches Protektorat während zwei Jahren dann einging - wie die Gesamtheit des Dodekanes - auf den griechischen Schoss im Jahre 1947. Die offizielle Feier der Wiedervereinigung der Insel mit Griechenland fand am 7. März 1948 statt.
