À l’issue de la guerre italo-turque de 1911-1912, les Italiens s’emparèrent de l’île de Kos, le 20 mai 1912, comme de la plupart des îles du Dodécanèse. Les habitants de Kos, grecs à 9 %, accueillirent d’abord les Italiens comme des libérateurs, après 390 années d’occupation ottomane, espérant leur autonomie ou un rattachement de leur île à la Grèce.
Il était en effet prévu, par le traité d’Ouchy du 18 octobre 1912, que l’Italie rétrocéderait le Dodécanèse à la Turquie. Mais, en raison de la Première Guerre mondiale, les Italiens consolidèrent leur domination sur le Dodécanèse ; cette annexion fut officialisée par le traité de Lausanne de 1923 où la Turquie renonça à revendiquer le Dodécanèse. Les habitants des îles devinrent des citoyens italiens, bien qu’ayant une citoyenneté particulière. Kos devint un vice-gouvernorat sous la juridiction de Rhodes.
Pendant la période de 1923 à 1943, le gouvernement fasciste mis en œuvre un vaste programme d’« italianisation » avec des interventions importantes dans l’éducation, les questions religieuses, et l’économie. Les Italiens imposèrent un système efficace d’administration et entreprirent de vastes travaux publics pour améliorer l’infrastructure négligée par les Ottomans.
En 1933, un tremblement de terre détruisit la plupart des bâtiments qui furent reconstruits par les Italiens.
La domination italienne sur Kos prit fin après la capitulation italienne. En septembre 1943, les Britanniques tentèrent de s’emparer de l’île, mais leurs troupes furent vaincues par les troupes allemandes qui avaient contre-attaqué le 3 octobre 1943 dans le cadre de l’Opération Ours polaire (Unternehmen Eisbär) ; 1388 Britanniques et 3145 soldats italiens furent faits prisonniers ; une centaine d’officiers italiens qui s’étaient retournés contre leur ex-alliés allemands furent fusillés dans ce que l’on nomme le « Massacre de Cos ». L’île resta occupée par les Allemands jusqu’en 1945. Après la capitulation de l’Allemagne le 9 mai 1945, Cos devient un protectorat britannique pendant deux ans, puis entra – comme l’ensemble du Dodécanèse – dans le giron grec en 1947. La célébration officielle de la réunification de l’île avec la Grèce eut lieu le 7 mars 1948.