Na afloop van de italo-Turkse oorlog van 1911-1912, maakten de Italianen zich van het eiland Kos, op 20 mei 1912, zoals merendeel van de eilanden van de Dodecanese meester. De inwoners van Kos, Grieks aan 94%, ontvingen eerst de Italianen als bevrijdend, na 390 jaar van osmanische bezigheid, die op hun autonomie of een aansluiting van hun eiland in Griekenland hopen.
Er werd immers, door het verdrag van Ouchy van 18 oktober 1912 bepaald, dat Italië de Dodecanese in Turkije rétrocéderait. Maar door de Eerste Wereldoorlog, versterkten de Italianen hun heerschappij op de Dodecanese; deze annexatie werd door het verdrag van Lausanne van 1923 geofficialiseerd waar Turkije opgaf om de Dodecanese te eisen. De inwoners van de eilanden werden Italiaanse burgers, hoewel hebbend een bijzonder burgerschap. Kos werd onder-gouvernorat onder de rechtspraak van Rhodos.
Gedurende de periode tussen 1923 en 1943, de fascistische regering die wordt uitgevoerd, een uitgebreid programma van „italianisation“ met belangrijke acties in de opvoeding, de religieuze vragen, en de economie. De Italianen legden een efficiënt systeem van bestuur op en ondernamen een uitgebreide weg-en waterbouwkunde om de infrastructuur te verbeteren die door Osmanisch wordt verwaarloosd.
In 1933 vernietigde een aardbeving het merendeel van de gebouwen die door de Italianen weer op werden gebouwd.
De Italiaanse heerschappij op Kos eindigde na de Italiaanse capitulatie. In september 1943, probeerden de Britten om zich van het eiland meester te maken, maar hun troepen werden door de Duitse troepen overwonnen die tegenaanval op 3 oktober 1943 in verband met de Verrichting Poolbeer hadden (Unternehmen Eisbär); 1388 Britten en 3145 Italiaanse soldaten werden gevangenen gedaan; een honderdtal Italiaanse officiers die zich tegen hun Duitse ex-bondgenoten waren teruggekeerd werden gefusilleerd in wat men „de Moordpartij van Cos“ benoemt. Het eiland bleef bezet door de Duitsers tot in 1945. Na de capitulatie van Duitsland op 9 mei 1945, wordt Cos een Brits protectoraat gedurende twee jaar, vervolgens inging - zoals het geheel van de Dodecanese - de Griekse schoot in 1947. De officiële viering van de hereniging van het eiland met Griekenland vond plaats op 7 maart 1948.