Dopo la conquista di Costantinopoli per incrociati nel 1204, all’istigazione della repubblica di Venezia, e l’indebolimento conseguente dell’impero bizantino, i veneziani e Génois si disputò la supremazia sull’isola di Kos, allora nominata Lango. Génois riuscì durante un certo tempo ad aggiungere Lango alle altre grandi isole (Metelino et Scio) che possedevano già vicino alla costa della Asia minore. I veneziani fecero la conquista dell’isola di Kos, ma, nel 1314, il génois corsaro Vignolo de Vignoli, signore dell’isola, fece appello ai cavalieri di San Giovanni. Dopo una breve occupazione, i veneziani venderono l’isola di Lango all’ordine dei cavalieri ospedalieri di San Giovanni, anche chiamati cavalieri di Rodi dove la sede dell’ordine era stabilita dal 1306.
Fino al 1336, la situazione restò controversa ed è possibile che l’isola sia stata ripresa dai veneziani, o anche che sia temporaneamente tornata all’impero bizantino. Dal 1337, i cavalieri di San Giovanni tennero fermamente l’isola di Kos: l’ordine di San Giovanni aveva sull’isola i suoi governatori che erano nominati dal Consiglio dei cavalieri di Rodi: controllavano strettamente l’isola ed i suoi abitanti.
XIVe secolo vive i primi attacchi da parte dei Turchi; gli ospedalieri riuscirono a rifiutare quest’attacchi nel 1457 e nel 1477, soprattutto a causa della potenza delle fortificazioni che avevano costruito sull’isola. Si tratta in particolare del castello di Neratzia all’entrata del porto della città di Kos, del castello di Antimahia al centro dell’isola, che fu attaccato senza successo nel 1457, del castello di Palaio Pyli e del castello di Kefalos. Oggi ancora, le riparazioni dei danni inflitti dagli attacchi turci sui due castelli più importanti, quello di Neratzia e quello di Antimahia, sono chiaramente visibili.
L’isola di Kos non fu presa dagli ottomani, ma l’ordine di San Giovanni dût esserle loro cedere nel 1523 dopo la caduta di Rodi. I cavalieri avevano governato l’isola durante circa due secoli.
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